In veel opzichten is GTA V een klassieke Grand Theft Auto-game, maar toch doet de game ook veel anders en dat begint met de opbouw van het hoofdverhaal en de hoofdpersonages die daarin een rol spelen. Voorheen draaide een GTA-game namelijk altijd om één specifieke hoofdpersoon, maar dat ligt in GTA V anders. Vanaf het begin van het spel wordt de speler langzaam voorgesteld aan drie hoofdpersonages: de gepensioneerde bankrover Michael, de 'kleine crimineel' Franklin uit de ghetto's van Los Santos en de geschifte redneck Trevor.
Eigen verhalen
Elk van de drie wordt voorgesteld vanuit een eigen verhaal en achtergrond, en gaandeweg het spel worden die achtergronden ook uitgediept. De verhaallijnen van Michael, Franklin en Trevor kruisen elkaar vaak genoeg, maar toch blijft Rockstar oog houden voor de individuele ontwikkeling van de personages. Trevor is bijvoorbeeld bezig met het opbouwen van zijn 'Trevor Philips'-bedrijf, Franklin probeert los te komen van zijn familie en vrienden, die hem in de 'hood' proberen te houden, en Michael probeert zijn disfunctionerende familie bij elkaar te houden.
Als de drie personages vrijgespeeld zijn en de speler niet in een missie zit, kan meestal vrijuit gewisseld worden tussen de personages. Op de spelmap krijgen opdrachtgevers en enkele optionele missies een kleur mee. De groene missies zijn voor Franklin, de blauwe voor Michael en de oranje kleurcode geeft aan dat je daar met Trevor terechtkunt. Je kiest zodoende zelf met welk personage je nu eens verder wilt gaan en wanneer je weer eens bij een van de andere hoofdrolspelers gaat kijken.
Penibele situaties
Als je naar een van de andere personages wisselt, weet je niet van tevoren in wat voor situatie je die aantreft. Vooral Trevor heeft er een handje van om op eigen houtje in penibele situaties terecht te komen. Kijk niet vreemd op als Trevor achtervolgd wordt door het halve politiekorps van Los Santos, terwijl hij iets schreeuwt als 'het was maar een ongeluk', of wanneer hij wakker wordt in een vuilnisdump met alleen zijn onderbroek nog aan. Terwijl je speelt als een van de drie personages leiden de andere twee gewoon hun leven. Daarvan ondervind je overigens niet direct positieve of negatieve gevolgen, maar het maakt het spel wel levendig.
Het wisselen heeft ook een directere functie in de gameplay. Bij sommige missies hebben de personages allemaal een taak en als speler moet je die taken uitvoeren. Het spel leidt je dan automatisch langs de diverse personages en wisselt dus ook automatisch als dat nodig is. Bij diverse schietpartijen kun je echter zelf wisselen als je dat wilt. Je kunt dus Michael op een bepaalde plek neerzetten, dan wisselen naar Franklin om de vijanden met hem vanaf de zijkant aan te vallen en vervolgens naar de iets verderop staande Trevor wisselen om de vijanden te bestoken met zijn sniper rifle.
Speciale vaardigheden
De drie personages verschillen niet alleen qua achtergrond en persoonlijkheid, ze hebben ook elk een speciale vaardigheid die je kunt gebruiken in de gameplay. Franklin kan in een auto een soort 'bullet-time' aanzetten waardoor hij heel secuur door verkeer heen kan slalommen. Als Trevor zijn speciale vaardigheid gebruikt wordt hij razend, en in die woede-aanval neemt hij minder schade, en deelt hij zelf juist meer schade uit. Michael beschikt ook over bullet-time, maar dan in vuurgevechten. Handig als je een paar headshots op rij wilt maken.