Het tweede seizoen van Diablo IV heet Season of Blood en begint op 17 oktober. Dat heeft Blizzard bekendgemaakt tijdens de gamescom-beurs in Keulen. Het nieuwe seizoen voegt onder meer een Vampire Hunter-companion en een nieuwe questlijn toe aan het spel.
Season of Blood krijgt volgens Blizzard een vampierthema. Spelers krijgen in het seizoen onder meer nieuwe 'vampierkrachten' en een nieuwe questlijn, waarin ze vampierjager Erys helpen bij het verdrijven van de vampierenplaag in Sanctuary. Erys' stem wordt ingesproken door actrice Gemma Chan, bekend van onder meer Marvel-film Eternals.
Blizzard voegt ook vijf nieuwe en bestaande endgamebosses toe. Het seizoen voert nog andere wijzigingen aan de game door, waaronder een verbeterd inventorymanagement van juwelen. Verdiende Paragon-punten, skillpoints, potioncharges en Obol-capaciteitsupgrades worden daarnaast doorgezet naar nieuwe seizoenen; momenteel is dat nog niet het geval.