Ontwikkelstudio BioWare heeft de cast achter de stemmen van de personages in Mass Effect 3 bekendgemaakt. De role-playing game kan rekenen op een sterrencast, die voor het grootste deel ook in vorige delen al aanwezig was.
De stemmen in Mass Effect 3 worden gedaan door een aantal bekende namen uit zowel de film- als de televisiewereld. Zo speelt Martin Sheen, net als in Mass Effect 2, de Illusive Man. De stem van Commander Shepard wordt gedaan door Mark Meer of Jennifer Hale, afhankelijk van de keuze van de speler voor een mannelijke of een vrouwelijke hoofdpersonage.
Nieuw in de cast is Freddie Prinze Jr, die de rol van James Vega speelt. Vega is een marinier die Shepard zal bijstaan in Mass Effect 3. De cast telt daarnaast nog tal van aansprekende namen, zoals Seth Green, Tricia Helfer, Yvonne Strahovski en Carrie-Anne Moss. Zij en nog een aantal andere acteurs keren terug in de rollen die zij al eerder vervulden in Mass Effect-games. Alle personages in het spel behouden dan ook hun originele stemacteur in Mass Effect 3.
Mass Effect 3 is het derde en laatste deel van de Mass Effect-trilogie. In het derde deel is Commander Shepard, de hoofdrolspeler in de spelserie, belast met het vinden van bondgenoten om te helpen de aarde te verdedigen tegen de allesvernietigende Reapers, een buitenaards ras dat planeten verzwelgt.