Mass Effect 3 vormt het einde van de verhaallijn rond Commander Shepard, zo is bevestigd door Michael Gamble, producer van de game. Ray Muzyka, oprichter van ontwikkelaar BioWare, liet eerder al weten dat de serie wel wordt voortgezet.
Producer Michael Gamble is er in een interview met PC Gamer duidelijk over: "Na deze game is het verhaal rond Commander Shepard afgerond." Daarmee maakt Gamble duidelijk dat Mass Effect 3 het laatste deel van de serie is waarin Shepard de hoofdrol vervult. Ook in volgende games zal Shepard niet terugkeren, bevestigde Gamble desgevraagd. BioWare gaf al in 2007, bij de lancering van het eerste deel, aan dat de game onderdeel van een trilogie zou worden.
Het voltooien van de trilogie is echter niet het einde voor de Mass Effect-serie. Na het derde deel, dat in 2012 op de markt komt, zullen nog meer delen volgen. Ray Muzyka, oprichter van BioWare, zei in juni al dat Mass Effect 3 'in geen geval het einde van de serie betekent'. Het derde deel is volgens Muzyka 'het begin van een geheel nieuw avontuur'.