Supercomputer verbetert record simulatie proteïne-vouwen

Een supercomputer is ingezet om een eiwit te simuleren. Anders dan de bekende folding-at-home-projecten berekent Anton niet de driedimensionale structuur van het eiwit, maar simuleert hij hoe deze beweegt gedurende een milliseconde.

Eiwitvouwsoftware concentreert zich in de regel op de vertaling van een tweedimensionale structuur, de aminozuursequentie, in een driedimensionale structuur. De uiteindelijke quaternaire structuur van een eiwit bepaalt waar de diverse domeinen zich bevinden en hoe andere verbindingen met het eiwit interacteren. De quaternaire structuur van een eiwit is echter niet statisch. Hij verandert continu en de veranderingen hebben hun weerslag op de eiwitfunctie.

Onderzoekers van een Amerikaans onderzoeksinstituut, het D.E. Shaw Research-instituut, hebben een supercomputer met de naam Anton ontwikkeld, die eiwitten moet simuleren. Anton is vernoemd naar Antonie van Leeuwenhoek en werd specifiek ontwikkeld voor de simulatie van interactie tussen deeltjes. De computer maakt gebruik van algoritmes die in zeer kleine stappen de interacties van atomen in een eiwit berekenen. In honderd dagen wist Anton op die manier de atomaire bewegingen van een eiwit gedurende een milliseconde te simuleren. Dat is een honderd keer langere simulatie dan waartoe voorgaande computers in staat bleken.

Met de simulatie van een eiwit over tijd kunnen onder meer de effecten van geneesmiddelen beter worden voorspeld en ook bepaalde ziektes kunnen beter worden begrepen en bestreden. Hoewel de natuurkundige principes die ten grondslag liggen aan Antons algoritmes tot zeer accurate simulaties bleken te leiden, is meer onderzoek nodig om tot betrouwbare voorspellingen te komen. Ook moeten simulaties langer duren; zeer grote eiwitten kunnen een aantal secondes vergen om hun structuur te vormen.

Reacties (32)

[DrSnuggles]

Mooi stukje techniek. Alleen ik geloof nog niet dat de data die Anton genereert, ook heel erg biologisch relevant is. De quaternaire structuur van een eiwit is namelijk wel wat meer dan het dynamische gedrag van het eiwit. Zo worden er o.a. nog posttranslationele modificaties toegebracht.

[Anoniem: 366894]

Door middel van verschillende technieken kan je echter ook de amino-zuur sequentie van de werkende eiwitten krijgen. (Zonder dat je mRNA sequenced, wat een gebruikelijke methode is.)

Andere vormen van post-translationele modificaties zijn ook in kaart te brengen.

Als je dit allemaal gedaan hebt is het onderzoek daadwerkelijk interessant, ziektes zoals alzheimer worden immers veroorzaakt door fout gevouwen eiwitten. Door de dynamiek van het eiwit te bestuderen zou je er bijvoorbeeld achter kunnen komen bij welke ruimtelijke configuratie (gedeeltelijke) ontvouwing plaats vind. Als er vervolgens iets wordt ontwikkeld waarbij je de quatenaire structuur weer terug kan brengen naar een bepaalde, stabiele structuur zou dit mogelijk een medicijn op kunnen leveren.

Al met al dus een goede prestatie!

[Mont2uk]

Inderdaad! Men is overigens op het spoor waardoor Alzheimer en waarschijnlijk ook Parkinson veroorzaakt wordt: stapeling van metabolieten in lysosomen. Dit lijkt inderdaad te komen door het niet goed werken van bepaalde afbraakenzymen door verandering in de quaternaire structuur door verandering in aminozuur sequentie.

Meer info hier en hier.

[Anoniem: 13443]

Dit lijkt inderdaad te komen door het niet goed werken van bepaalde afbraakenzymen door verandering in de quaternaire structuur door verandering in aminozuur sequentie.

Dat is in gewoon nederlands...

Door een mutatie van het DNA werken bepaalde enzymen niet meer goed omdat hun vorm verandert is en ze dus zo de juiste werking van hun functie verloren hebben. Het zijn kapotte enzymen.
Alle DNA degenereert ipv evolueert en als het kapot is, is de informatie weg.

Oftewel: van mutaties ga je dood.

[Simyager]

Nee, van mutaties ga je niet dood van tenzij er teveel mutaties optreden op de belangrijke organen die heten namelijk kanker.

Je hebt altijd wel mutaties die optreden, maar die worden bijna altijd goed opgeruimd door je lichaam en als dat niet gebeurt kan je dus gunstige eigenschappen ontwikkelen voor een bepaald milieu OF het is nadelig in de huidige milieu en/of je krijgt dus kanker. krijgen.

ontopic/

Wat ik nou afvraag is welke beter is om deze berekeningen te doen via CPU of met GPU?

Ik heb namelijk niks daarover gelezen in het artikel helaas, ook niet hoe ze het nu met deze computer hebben berekend.

[Mont2uk]

Van mutaties ga je niet dood; sterker nog: elke celdeling treden er gemiddeld genomen 2 mutaties op in het genoom van een enkele humane cel. Dit ondanks de bijna idioot goede mechanismen die DNA replicatie controleren (bv proofreading van DNA polymerase).

Zoals Simyager al zegt: je gaat niet dood van mutaties, je kan er bijvoobeeld kanker van krijgen. Dit is echter ook niet na één enkele mutatie, dan zou elke cel bij elke deling immers ongecontroleert gaan delen -> kanker.

Het is een opeenstapeling van een aantal mutaties, dan vooral in zogenoemde proto oncogenen. Die uiteindelijk tot resultaat hebben dat een cel een kankercel kan worden. Dan laat ik nog buiten beschouwing dat een dergelijke cel in eerste instantie meestal aan de buitenkant van het membraampje een soort "help ruim mij op" signaal weergeeft. Het afweersysteem ziet deze vlaggetjes en ruimt een cel stantepede op. Mocht onverhoopt een cel toch door de mazen glippen, dan zou je een probleem kunnen krijgen.

Maar dit is meer een standaard situatie die ik nu schets, eigenlijk is bij elke kanker(cel) weer een andere situatie van toepassing. Da's één van de redenen dat er geen standaard behandeling voor kanker kan zijn, bestraling en chemo behandelingen zijn eigenlijk massavernietiginswapens. Mensen hebben regelmatig meer last van de behandeling, dan van de kanker zelf. In de toekomst wil men toe naar een meer specifieke behandeling voor ieder persoon, en zelf het type kanker.

Maar ik ga afdwalen..

Btw, mutaties zijn een heel belangrijke drijfveer van evolutie. Immers als er totaal geen mutaties optreden, kunnen nieuwe soorten niet eens ontstaan..

Ik ben het met je eens dat de zin die je citeert van mij, niet een mooi lopende Nederlandse zin is. Noboby is perfect eh?

[Flappiewappie]

Dan zou je een hele cel moeten gaan genereren.

Best wel interresant eigenlijk hoeveel rekenkracht daar voor nodig is. Als je ziet dat 1 eiwit door rekenen 100 dagen duurt hoeveel dan wel niet voor een gehele cel met zijn interne interacties.

Ach ja, dat zijn ook vele miljoenen jaren aan evolutie.

[Marathir]

En dan te denken dat het simuleren van een mens op dit moment misschien wel even lang duurt als de originele evolutie van de gehele soort...

Al wordt op dat moment de discussie of die gesimuleerde mens ook echt "leeft" en of de computer wel uitgezet mag worden relevant.

Ik ben zeer benieuwd wat dit allemaal voor mogelijkheden gaat hebben, al zal het waarschijnlijk eerst door het leger gebruikt worden om bio en chemische wapens tegen te gaan of te maken. (dat worden enge wapens).

We komen eindelijk op de tijd dat de evolutie van de mens weer gaat versnellen.

[Anoniem: 13443]

Ach ja, dat zijn ook vele miljoenen jaren aan evolutie.

Hoezo gehersenspoeld
Hoeveel rekenkracht heeft 'evolutie' dan?

Het gaat hier om het uittekenen van de werking van een klein 'machientje'. Dat is nog heel iets anders dan het bedenken van de werking, materiaalkeuze, fabricageproces, omzetten van info naar uitwerking, opslag van info met foutcorrectie etc., etc..

Voor een principe zonder enige intelligentie of rekenkracht of fysieke vaardigheid (wat evolutie is), met een beperkte hoeveelheid testmateriaal (10^80 atomen in het universum die met elkaar kunnen reageren), tijd (4.3x10^17s), lokatie (al die 10^80 atomen in onmiddellijke nabijheid om met elkaar te kunnen reageren; een plasje modder) en tegenwerkende omstandigheden (streven naar max entropie>ingewikkelde (deel)structuren vallen direct uiteen) is het volstrekt onmogelijk om het eiwit uit het plaatje (bestaand uit 1000? aminozuren ergo 4^1000 bits informatie in een zeer specifieke volgorde en alle van hetzelfde rechtsdraaiende type) te ontwikkelen, maken en testen.
En dan te bedenken dat 1 cel met een complete set DNA waar alle informatie van alle eiwitten inzit om die cel, en nog veel meer, te bouwen al vele, vele malen complexer is (dus 4^1.000.+++). Dan is de kans dat dit vanzelf ontstaat absurd absurd (waarbij een kans van 1:10^50 geld als absurd). Ach ja...

[roy-t]

Damn, als we nu nog 100 dagen nodig hebben om 1 ms in het leven van een eiwit te simuleren zullen we nog lang niet lange termijn effecten kunnen bestuderen.

[Rob Coops]

Dat hangt er natuurlijk ook voor een deel van af wat voor "super" computer Anton is... voor zo ver ik weet komt deze Anton niet voor op de lijst van snelste super computers beschikbaar dus dit zou nog wel eens wat sneller kunnen gaan als er wat meer hardware tegen aan gegooid wordt.

Ook is het goed mogelijk dat de algoritme die nu gebruikt zijn te accuraat zijn en dat het bijvoorbeeld mogelijk is om met net even minder detail een simulatie te krijgen die dicht genoeg in de buurt komt van het geen men probeert te onderzoeken. Natuurlijk is meer detail beter maar zo af en toe kan het niet zo veel kwaad om het antwoord voor 99% goed te hebben in plaats van 99,9% omdat die laatste 0.9% ongeveer 70% van de rekentijd in beslag neemt.

Dit lijkt gezien de grote aankondiging de eerste keer te zijn dat het gelukt is om een zo accurate berekening te krijgen die een complete milliseconde in het leven van een eiwit berekent. Wat veel al inhoud dat nu de theorie bewezen is geldschieters makkelijker met geld over de brug zullen komen om veder onderzoek mogelijk te maken. Ook dit kan een flinke impuls geven aan de snelheid waarmee men kan rekenen, want ondanks dat geld het probleem niet zal oplossen het helpt wel om de juiste mensen aan te kunnen trekken en hen te voorzien van de nodige materialen om dit probleem veel sneller op te lossen.

[FireDrunk]

tegen 100 dagen researchtijd voor 1ms resultaat kun je nog zoveel hardware in de strijd gooien, maar als je er 100 keer zoveel hardware in stopt heb je nog een dag per 1ms nodig... Dat is nog steeds extreem lang...

[Mont2uk]

1ms Lijkt niet lang, maar je moet dit in perspectief zien: de "cyclus" van vorming van een eiwitstructuur tussen de aktieve variant en de niet-aktieve variant is bij enzymen (bepaalde eiwitten) vaak nog veel minder dan een 1ms.

Er zijn enzymen bekend die 24.000 "knipjes" / seconde halen (zoek op chitotriosidase, een enzym dat in afbraak organellen, lysosomen, voorkomt). Deze enzymen veranderen dus 24.000 maal per seconde van conformatie, van aktief naar passief.

Dit hangt natuurlijk af een aantal aspecten, waaronder de zuurgraad, temperatuur, aanwezigheid van substraat voor het enzym en de aanwezigheid van eventuele remmers.

Ik weet niet of in dit onderzoek (in de algoritmes) ook rekening is gehouden met deze zaken. Maar mocht gemiddeld binnen een dag de exacte conformatieverandering van een enzym kunnen worden bepaald dan zal dit een revolutie zijn in de ontwikkeling van medicijnen.

Biochemici kunnen op deze manier moleculen ontwikkelen die precies op de quarternaire structuur passen om zo oftewel een remming uit te voeren of juist bijvoorbeeld een permanente activatie te bewerkstelligen.

Een leuk voorbeeld is het aspirientje: dit stofje is een variant van een natuurlijk aanwezig molecuul dat bindt aan een bepaald enzym (ik bespaar jullie de details ). Maar acetylsalicylzuur zoals het werkzame stofje heet bindt permanent aan dit enzym totdat het betreffende enzym weer opgeruimd wordt. Op deze manier is het enzym niet niet meer te gebruiken in de normale "pathway" in de cel. Aspirine vertoond een aantal bijwerkingen, waaronder een remming op de stolling; het verhinderd het samenklonteren van thrombocyten, bloedplaatjes, waardoor het in hoge dosis bloedingen kan veroorzaken. Tegenwoordig zijn modernere alternatieven op de markt, bijvoorbeeld ibuprofen.

Nu is de werking van aspirine bij toeval ontdekt, maar m.b.v. de ontwikkeling zoals de mensen van het Center for Computational Biology and Bioinformatics (Columbia University) kan de andere kant op ontwikkeld worden. Dit biedt zoals je kan verwachten heel veel perspectieven.

Reken maar dat de farmaceutische industrie likkenbaardend deze ontwikkeling aan het volgen is. Deze manier van medicijnen ontwikkelen scheelt niet alleen veel tijd, maar mede daardoor ook veel geld.

Medicijnen worden vaak niet ontwikkeld, omdat de kosten voor ontwikkeling en onderzoek te hoog zijn afgezet tegen de te verwachten opbrengst. Terwijl in principe voor elk bekend probleem een medicijn te ontwikkelen is.

Hierin zal denk ik een verschuiving kunnen optreden in positieve zin. Daar worden we allemaal beter van?

edit: typo

[Reactie gewijzigd door Mont2uk op 24 juli 2024 13:49]

[Qualian]

Sowieso, 1ms per dag betekend ~3 jaar voor één seconde en dus ~10 jaar voor de meest complexe eiwitten? Lijkt me geen bijzonder lange tijd voor een onderzoek waarvan je al weet dat de uitkomst nuttig gaat zijn. Met 100x de hardware is het (mits het zo werkt) dus goed mogelijk dat soort onderzoek te doen tov de 300-1000 jaar die het nu zou kosten.

-edit zinsopbouw-

[Reactie gewijzigd door Qualian op 24 juli 2024 13:49]

[Anoniem: 175233]

Het probleem met deze dingen is dat je vrijwel niet met minder detail kan simuleren. In deze simulaties worden simpelweg de bewegingen van alle atomen gesimuleerd. Je kunt niet zomaar even de helft nemen ofzo... Een lagere resolutie ofzo, kan niet. En de tijdstappen worden natuurlijk al zo groot genomen als mogelijk is.

In weze is dit record niets bijzonders.... kwestie van de computer langer aan laten staan. Maar 100 dagen is voor het meeste onderzoek onacceptabel. En in hoeverre er daadwerkelijk iets nuttigs uit komt, is altijd maar de vraag. Veel verder dan vermoedens enigszins ondersteunen doen deze simulaties meestal niet. Ze leveren mooie kleurreuke plaatjes op, die het leuk doen op de covers van een journal...

[TheCapK]

Het geldprobleem zal niet zo'n probleem zijn. Als je het artikel leest waar naar gelinkt wordt in het artikel dan zie je dat dit gefinancieerd wordt door iemand die zelf uit het veld afkomstig is en die baalde van het moeten zoeken naar fondsen om dit onderzoek te kunnen bekostigen. Hij (D.E. Shaw) betaalt dit nu allemaal met het geld wat uit het hedge-fund komt wat hij zelf heeft opgestart! In 2009 stond hij op nummer 123 van de Forbes lijst met een geschat vermogen van 2,5 Miljard dollar!

[pm1]

ik denk ook dat die anton ook niet GPU based zal rekenen, vergeet niet dat bij folding @ home ATi GPU's worden ingezet om deze berekeningen te doen.

[BeerenburgCola]

Heel veel interacties tussen moleculen spelen zich af in enkele milliseconden.
Het hangt er van af wat je bestudeerd.

Lange termijn effecten bestudeer je per definitie niet in het milliseconde domein.

[Dark Angel 58]

1 seconde heeft 100 milliseconde, maar 1 milliseconde is nauwelijks te tellen...
Ik vraag me wel af hoeveel frames gaf Anton een simulatie?

[Anoniem: 175233]

Bij dit soort simulaties wordt er in fracties van pico seconden gerekent... De simulatie is dus miljarden frames lang.

Zie ook: http://en.wikipedia.org/wiki/Molecular_dynamics

[High-Voltage2]

1 seconde heeft 100 milliseconde, maar 1 milliseconde is nauwelijks te tellen...
Ik vraag me wel af hoeveel frames gaf Anton een simulatie?

Eén seconde telt duizend miliseconden, niet honderd.
Voor mensen is één miliseconde niets, voor andere processen is dat een eeuwigheid. Denk maar bijvoorbeeld aan een simpele kloklijn van een PC die op 4 GHz draait. Daar is elke periode 0.25 ns. Eén miliseconde komt dan overeen met vier miljoen kloktikken of periodes.
Sommige chemische reacties verlopen ook supersnel, anderen dan weer trager.
Bij het opblazen van gebouwen is de vertraging tussen de verschilende ladingen ook in de grootte orde van enkele miliseconden.

[Anoniem: 310887]

Als je verder kijkt dan de neus lang is, dan zien we dat we niet gek ver verwijdert zijn van het kunnen aanpakken van ziektes met specifieke eiwitten/hormonen of andere stoffen.

Erg spannend nieuws gezien er nog steeds heel erg veel mensen onnodig sterven aan allerlei ziektes die we met deze technologie in de toekomst gemakkelijk kunnen bestrijden.

Denk aan een voorgeprogrammeert eiwit of andere bouwstof dat als enige doel heeft om kankercellen te localiseren en af te breken zonder daarmee de organen of andere delen van het lichaam schade te berokkenen.

Het duurt niet gek lang meer mensen.

[Aganim]

Wat noem je "niet gek lang meer"? De huidige voorspellingen zijn te kort en te incompleet om nog echt iets mee te kunnen doen, dit is slechts 1 stap voorwaarts. Er zijn er nog veel te gaan.

Daarnaast, het is wettelijk verplicht om eerst een proefdieronderzoek te houden met een medicijn. Dit duurt 2-3 jaar.

Daarna 3 klinische fasen: 5-8 jaar. Vervolgens nog het regelen van registratie en vergoeding, ruim 1-2 jaar.

Totale tijd: 8-13 jaar. Er vanuitgaande dat er vandaag een medicijn gevonden wordt met deze techniek, wat voorlopig nog niet aan de orde is.


Bron fases: http://www.biomedisch.nl/...ingstijd_geneesmiddel.php

[Anoniem: 369660]

Het kan natuurlijk ook zo zijn dat dit soort resultaten meegenomen worden in het onderzoek van medicijnen die nu in ontwikkeling staan. Het bijstaan in dit proces is iets anders dan het ontwikkelen van een volledig nieuw medicijn.

[Anoniem: 310887]

Vergelijk de weg die achter ons ligt met de weg die voor ons ligt.

En je kijk dan naar de enorme versnelling in de ontwikkelingen in de afgelopen 20-30 jaar, dan zie je dat mocht dit aanhouden, de ontwikkelingen en de vooruitgang in termen van onderzoek en dergelijken alleen maar geavanceerder, sneller en efficienter zullen worden in de toekomst.

Gezien de "moderne" geneeskunde al enkele eeuwen oud is, vind ik dat als in de komende 50 jaar een doelzoekend geneesmiddel wordt ontwikkelt voor een hardnekkige ziekte als kanker, het snel is.

Niet gek lang meer bedoel ik dan dus mee dat jij en ik het nog te zien krijgen.

[Anoniem: 175233]

Helaas, we zijn nog heeeeel ver verwijdert van dat soort technieken. In theorie lijkt het zo mooi, om even wat te simuleren, en dan een medicijn te maken. De praktijk is anders. Helaas... .de kennis die we hiermee geneneren is minimaal, en mist nog veel te veel info om op die manier te werken. Daarom wordt er tot nu toe gewoon brute-force gezocht naar iets dat invloed heeft op cel kweken, en dan wordt er achteraf gekeken of men ook kan verklaren waarom.

De theorie is dus nog mijlenver verwijderd van de praktijk. Kom over 10 jaar nog maar eens terug...

[Laurens01]

@ Dark Angel 58: het gaat om de stapjes, niet om de duratie. Hoe veranderd een eitwit en hoeveel etc. Niet persé hoe lang duurt het om een bepaalde vorm te krijgen. Maar met jou zou ik ook graag vernemen hoeveel stapjes/frames het precies waren.

[Flappiewappie]

Ik denk dat je hier praat over "real life" stapjes. oftewel je kan naar elk willekeurig tijdspunt springen in die simulatie.

Toe hoeveel decimalen de engine dat toelaat word nergens over gerept inderdaad. Maar goed om de fysische interacties te doorrekenen moet het haast wel RL zijn?

[rlKoekie]

ik vroeg me al af wanneer er iets over ANTON op tweakers kwam. leuk stuk speelgoed voor de force-field molecular dynamics wereld, dat zeker!

[akoster]

weet ik eindelijk hoe ik het beste mijn eitje kan bakken

het zal nog lang duren voor hier nieuwe medicijnen mee gemaakt kunnen worden, niet alleen door de tijd nodig om een complex eiwit te simuleren maar vooral doordat nieuwe inzichten uit simulaties ook eerst uitgetest moeten worden in de praktijk, en pas na veel testen wellicht een keer tot wat kunnen leiden

[Anoniem: 284785]

Las in eerste instantie: stimulatie voor proteïne-vrouwen.