Isaac is terug. Nee, niet Isaac Hayes, de soullegende die een decennium geleden een comeback maakte als Chef in South Park, maar de heer Isaac Clarke, held van beroep en nog steeds gestationeerd op de Sprawl, het ruimtestation dat in cirkels rond Saturnus draait.
'Gestationeerd' wil in dit geval niet zeggen dat Clarke ook paraat is, want als het spel begint zit hij opgesloten in een dwangbuis op de ziekenboeg van de Sprawl. Uiteraard niet voor lang, want de Marker, het mysterieuze ding dat het leven op de Sprawl in het eerste spel bepaalde, oefent nog steeds invloed uit. Niet alleen op Clarke overigens. De Marker is verantwoordelijk voor een uitbraak van vreemdsoortige levensvormen. Gemuteerde mensen in allerlei gedaantes duiken in het ruimtestation op. Deze 'Necromorphs' hebben het voorzien op alles wat nog menselijk is, en daarmee dus ook op Clarke.
Necromorphs
De Necromorphs blijken erg effectief in het uit de weg ruimen van de menselijke bevolking van de Sprawl, maar Clarke moet toch zien te overleven, omdat hij iets schijnt te kunnen uitrichten tegen de invloed van de Marker. Hij wordt daarbij geholpen door ene Daina, die met hem communiceert via een intercom. Daina moet Clarke door het immense ruimtestation zien te loodsen, via een route die vrij is van Necromorphs. Dat laatste wil uiteraard niet lukken.
De tocht door de Sprawl verloopt in vertrouwde vorm. Net als het eerste deel van de serie is Dead Space 2 een onvervalste horrorshooter. Het ruimtestation heeft zwaar te lijden onder de aanwezigheid van de Necromorphs, wat betekent dat in grote delen van het schip de stroom - al dan niet tijdelijk - is uitgevallen. Het wil nog wel eens gebeuren dat het licht spontaan uitvalt zodra je een ruimte binnenkomt, waarna het net zo gemakkelijk weer aanfloept zodra je de aanwezige Necromorphs hebt uitgeschakeld.
Kleuters
Die Necromorphs zijn er in verschillende soorten en maten. Van groepjes 'kleuters from hell' tot enorme gedrochten die meters hoog boven je uittorenen. Daar sta je in eerste instantie ongewapend tegenover. Je begint je tocht door de Sprawl met je armen nog in de dwangbuis en het duurt even voordat je daar uit weet te ontsnappen. Maar zelfs als Clarke van het beknellende vest is bevrijd, heeft hij nog niet direct de beschikking over alle mogelijkheden die hij in het eerste spel meteen had.