Veel geur- en smaakstoffen worden gemaakt met chemische bouwstenen, bijvoorbeeld op basis van ruwe olie. Dat kan ook biologisch, door gebruik te maken van micro-organismen, zoals bacteriën of gist. Tot voor kort was het echter erg tijdrovend om die microben te ontwikkelen. Computational biology biedt hiervoor uitkomst. Met algoritmen en computerkracht kunnen biologische systemen en hun precieze werking beter worden begrepen. Op basis daarvan kunnen microben worden ontworpen om allerlei stoffen biologisch te produceren, van bioplastic tot spinnenzijde. We spraken met Aga Wegrzyn van het Nederlandse bedrijf EV Biotech over hoe dit werkt, wat er mogelijk is en waar het heengaat.
Kun je in een paar zinnen uitleggen wat computational biology is?
"Computational biology helpt om biologische systemen en hun precieze werking beter te begrijpen"
“Dat is heel lastig; op verjaardagsfeestjes is het altijd een grote uitdaging om kort te vertellen wat voor werk ik doe. Het is een vorm van bio-informatica met als doel om sneller en efficiënter meer te leren over levende organismen. Hierbij ligt de nadruk op data en de rekenkracht van computers in plaats van op de klassiekere biologische experimenten en praktijktests. Traditionele biologen zijn vaak wat huiverig om computermodellen te geloven en willen de resultaten liever via fysieke tests terugzien. Dat is begrijpelijk, maar het kost enorm veel tijd, want het is gebaseerd op de klassieke trial-and-errormethodiek. Met computational biology ontwikkel je, op basis van fysieke metingen, algoritmen of modellen om biologische systemen en relaties te begrijpen. Het bestaat nog maar een jaar of vijftien, maar maakt de laatste jaren een enorme vlucht, mede dankzij toegenomen rekenkracht. Wij gebruiken computationele gegevens om microbiële celfabrieken te ontwerpen, zodat die chemische productieprocessen kunnen vervangen.”
Kun je een voorbeeld geven van wat hiermee mogelijk is?
“Veel geur- en smaakstofen worden chemisch gemaakt, maar het kan ook biologisch, met computationele biologie en genetische modificatie”
“Dankzij datamodellen en rekenkracht weten we bijvoorbeeld hoe we geur- en smaakstoffen biologisch kunnen produceren. Wij hebben bijvoorbeeld met onze modellen berekend hoe we het dna van bacteriën genetisch konden veranderen om ze op biologische wijze vanille te laten maken. Normaal moet je daarvoor naar Madagaskar. Veel mensen weten niet dat vanille momenteel voornamelijk chemisch wordt geproduceerd, op basis van ruwe olie. Wij ontdekten dat we vanille door middel van bacteriën konden produceren, wat veel duurzamer is. Je kunt dit proces vergelijken met de manier waarop we yoghurt maken: melkzuurbacteriën, ofwel yoghurtculturen, zetten melk om in yoghurt.”
Hoe lang duurt het om zoiets op te zetten?
“Normaal gesproken duurt het wel vijf tot tien jaar om microbiële celfabrieken te ontwikkelen. Door een combinatie van computerkracht, datasets en kunstmatige intelligentie kan het nu echter in drie tot zes jaar. We kunnen enorme datasets voor digitale experimenten gebruiken en deze met hoge doorvoersnelheid in een ‘computational lab’ verwerken. Bovendien leidt deze methode tot superieure micro-organismen en minder afval en energiegebruik.”
Wat verkopen jullie nu precies? Die bacteriën?
“Ja, wij verkopen micro-organismen inclusief een soort handleiding met de optimale omstandigheden die de organismen nodig hebben om te groeien en om de gewenste stof goed te kunnen produceren, zoals specifieke voedingsstoffen, temperatuur en zuurtegraad. In principe kunnen onze klanten daarmee eindeloze hoeveelheden van de gewenste stof maken en is het dan alleen nog nodig om de microben blij te houden en de stof te zuiveren. Uiteraard in strikte isolatie totdat de zuivering is voltooid.”
Jullie richten je nu vooral op geuren en smaken, maar er is veel meer mogelijk toch?
“We zijn daarmee begonnen omdat de mogelijkheden hiervan groot zijn en de regelgeving minder complex. Ook zijn de kosten relatief laag. We werken ook aan biobrandstoffen en biologisch afbreekbaar plastic. Beide worden steeds belangrijker, zeker met verduurzaming in het achterhoofd, maar het is krankzinnig hoe goedkoop plastic is. De huidige kosten om bioplastics te maken zijn te hoog; die moeten omlaag tot het niveau waarop klanten dat willen betalen. Dat proberen we te bereiken door microben efficiënter te maken. Aanvankelijk was het rendement, oftewel hoeveel van de voeding wordt omgezet in plastic, zo’n dertig procent, maar inmiddels zitten we op tachtig procent. We willen te zijner tijd ook de farmaceutische markt op om ook daar zoveel mogelijk chemicaliën te vervangen, maar daar zijn de kosten voor ontwikkeling extreem hoog en is regelgeving erg streng. Waar we wel al mee bezig zijn, is de productie van spinnenzijde, een van de sterkste stoffen die we kennen.”
Spinnenzijde? Wat kun je daarmee?
“De mogelijkheden zijn eindeloos: bioplastic, biobrandstoffen, geur- en smaakstoffen, medicatie enzovoort”
“Spinnenzijde kan als basis dienen voor extreem sterke textiel, wat bijvoorbeeld gebruikt kan worden voor kogelwerende vesten. De eiwitstrengen zijn rekbaar en tegelijk ontzettend sterk, wat ze ideaal maakt voor bijvoorbeeld beschermende kleding zonder dat het zwaar wordt. Een spin produceert overigens twee soorten draden voor zijn web: kleverig en niet kleverig. Wij produceren in het lab de niet-kleverige variant voor dit doel.”
Jullie bedrijf heet EV Biotech. Waar staat EV eigenlijk voor?
“Daar zijn twee antwoorden op. We hadden vrij snel een bedrijfsnaam nodig, dus moesten we iets bedenken. Linda Dijkshoorn, de ceo, en ik zijn enorme Pokémon-fans en dachten aan Eevee. Deze Pokémon heeft het vermogen om de samenstelling van zijn lichaam aan te passen aan zijn omgeving en dat vond ik wel toepasselijk. We gebruiken ook Pokémon-namen voor onze interne projecten. Er zijn er zoveel beschikbaar dat we niet snel in de problemen zullen komen; formeel staat EV echter voor entra vitae, wat Latijn is voor tot leven komen.”
:fill(white):strip_exif()/i/2004823166.jpeg?f=imagemedium)
Wat voor opleiding heb je gevolgd en hoe kwam je erop dit werk te gaan doen?
“Ik heb een bachelor en master in biotechnologie. Daarna heb ik me tijdens mijn PhD gespecialiseerd in computational biology, waarbij de focus van mijn onderzoek lag op het maken van modellen van complete metabole processen in cellen en hoe die worden beïnvloed door menselijke ziekten. Hardcore biologie is best complex en dat modelleren vereist vele wiskundige berekeningen voor vergelijkingen, dynamica en optima. Dat maakt het maken van modellen initieel vrij uitdagend en tijdsintensief. Tijdens mijn doctoraat in Groningen kwam ik in aanraking met Linda, die met microben werkte. Ze was al een jaar bezig met het testen van een bepaalde hypothese, maar liep vast met haar experimenten. Na wat glazen wijn stelde ik voor om mijn computermodellen te gebruiken. In een weekend was het probleem opgelost. Toen realiseerde ik me pas echt hoe nuttig deze nieuwe technologie is. Waarom gebruikten we dat niet vaker? Toen computational biology eerst opkwam, waren computers nog niet krachtig genoeg, maar nu leek het juiste moment te zijn aangebroken voor bredere toepassing.”
En toen heb je, samen met anderen, een eigen bedrijf opgericht?
“Ja, samen met twee anderen begonnen we met het concept rondom een enkel eiwit dat we wilden maken. Het was op dat moment een beetje een gok, want we wisten dat het veel potentie had, maar ook dat we jaren zouden moeten investeren voordat het winst zou opleveren, wat in de VS heel gebruikelijk is, maar in Nederland niet. Toch vonden we al snel de eerste durfinvesteerders. Tegelijkertijd moesten we nog alles leren over ondernemen. We waren wetenschappers en wisten te weinig over het runnen van een bedrijf, belastingen en octrooirecht, dus daarin hebben we ons laten scholen. Ondertussen, na drie jaar, werken er 25 mensen, van software-engineers en modelleurs tot microbiologische experts, analisten en businessdevelopers.”
Is dat niet lastig, al die verschillende disciplines? En hoe is de verhouding mannen en vrouwen?
“Dat is best een uitdaging inderdaad. Een programmeur is een specialist op zijn gebied, maar heeft doorgaans weinig kennis van biologie. We moeten allemaal dezelfde taal spreken en miscommunicatie voorkomen. Zaken als teambuilding en aandacht voor kennisoverdracht zijn daarvoor essentieel. Het aantal vrouwen is bij ons relatief hoog, wat best bijzonder is voor een techbedrijf. Twee van de drie oprichters waren al vrouw, ik als chief scientific officer en chief technology officer, en Linda als chief executive officer. Intussen is er een derde vrouw, Anne Lexmond, onze chief operating officer, aan ons managementteam toegevoegd. Sergey Lunev is chief innovation officer en de enige mannelijke medeoprichter. Normaal zie je vooral witte mannen van middelbare leeftijd in de top, maar bij ons zijn dat vooral vrouwelijke dertigers. Die samenstelling is volgens mij redelijk uniek. Ik geef zelf leiding aan de computationele tak, waar ik de enige vrouw ben. Dat stelt wel extra eisen aan sollicitaties. Iemand kan briljant in zijn vak zijn, maar moet ook goed in het team passen. We krijgen voornamelijk mannelijke sollicitanten, maar we zien ook steeds meer vrouwen.”
Kunstmatige intelligentie en machinelearning spelen ongetwijfeld een grote rol bij computational biology?
“Ja, beide methoden schelen heel veel tijd. Ze helpen ons met het maken van grafische weergaven van data, modellen van relationele structuren, het ontdekken van patronen en om relaties te vinden die we niet zouden verwachten, enzovoort. De AI voorspelt zaken op basis van de data, maar je weet dan nog niet hoe die voorspelling exact tot stand is gekomen. We gebruiken daarom ook mechanistische modellen op basis van lineaire patronen en dynamisch gedrag.”
/i/2004804586.png?f=imagenormal)
Wat voor computers en software gebruiken jullie?
“We gebruiken Macs voor het hele bedrijf, voornamelijk MacBook Pro’s. Daarmee kunnen we veel tests draaien, maar ook zowel Windows als Linux gebruiken. Voor computationeel zware berekeningen gebruiken we workstations met Linux, met een Core i9-7960X processor, RTX 2080 Ti en 32GB DDR4, die volgend jaar geüpgraded worden. Verder gebruiken we ook op servers gebaseerde oplossingen om simulaties te draaien en kijken we naar cloudcomputing om verder op te kunnen schalen. We gebruiken verschillende programmeertalen, maar Python is de voornaamste. Die gebruiken we voor de userinterface, geautomatiseerde queries, modellering en andere algoritmen. Daarnaast gebruiken we Matlab voor modellering en R voor statistische analyse. En we gebruiken Ruby en Neo4j Cypher voor ons databasedevelopment.”
Hoe zouden jullie verder willen opschalen in de toekomst?
“We kijken vooral naar verdere automatisering voor de volgende investeringsronde. Zo zouden we graag robots willen aanschaffen die ons kunnen helpen om onze modellen te bevestigen, extra metingen te doen als input voor onze modellen en om onze voorspellingen sneller om te zetten in microbiële fabrieken, maar robots zijn enorm duur. Het grote voordeel is dat ze nauwkeurig repetitief werk zouden doen voor experimenten die dan bovendien dag en nacht kunnen doorgaan. Dit zou kostbare tijd vrijmaken om data te analyseren en nieuwe protocollen op te zetten.”
Is er ook weerstand tegen dit soort genetische modificatie?
“Ja, er is zeker weerstand. Voor sommige mensen klinkt het eng, maar in feite zijn mensen al eeuwen bezig om planten en dieren genetisch aan te passen. Neem bijvoorbeeld het fokken van dieren en veredelen van planten. Daar hebben we door te kruisen al eeuwenlang aan genetische sturing gedaan zonder hierop echt controle te hebben. In die zin is wat nu kunnen, veel beter, omdat we veel gerichter aanpassingen kunnen doen op basis van de kennis die we nu hebben. Dit alles kan ons helpen om chemische productieprocessen en het gebruik van fossiele brandstoffen terug te dringen.”
Wat is eigenlijk het verschil tussen een chemisch en een biologisch productieproces? Aan chemie en fossiele brandstoffen zit figuurlijk gesproken een vieze smaak, maar is biologisch per definitie beter?
“Nee, zo zwart-wit is het niet. De chemische synthese van fijnchemicaliën is zeer waardevol en zal niet volledig worden vervangen. Het is echter niet duurzaam, doordat chemische processen niet-hernieuwbare grondstoffen van de aarde vergen. Maar ook omdat bijproducten, zoals zuren, zware metalen en chemische oplosmiddelen, vaak moeilijk te neutraliseren zijn. Microbiële productie is duurzamer, omdat microben voor hun groei verschillende koolstofbronnen kunnen gebruiken en dus bijvoorbeeld afval van voedselproductie kunnen hergebruiken. In sommige gevallen kan het gebruik van microbiële fabrieken ook goedkoper zijn en leiden tot een hogere productie van verbindingen, vooral als het doelmolecuul van nature wordt geproduceerd in planten, dieren of bacteriën. Bovendien kan chemische synthese niet worden gebruikt voor de productie van eiwitten en enzymen. Overigens is de uiteindelijke smaak of geur hetzelfde, ongeacht de productie, maar waar we kunnen, moeten we denk ik streven naar hernieuwbare en schaalbare productiemethoden.”
Wat staat ons te wachten in de toekomst?
“De markt voor voedselsupplementen en vegetarische voedselalternatieven groeit snel. Denk aan extra vitamines en eiwitten, en aan veganistische yoghurt en kaas. Hier kunnen wij een rol in spelen. Het zou goed zijn om chemische levensmiddelenadditieven te vervangen door biologisch geproduceerde alternatieven. We kunnen ook dierlijke eiwitten zoals insuline of stremsel produceren zonder hiervoor dieren te gebruiken. Dat bespaart dierenleed en heeft een veel kleinere koolstoffootprint. Ik denk zelfs dat het denkbaar is dat we in de toekomst een biologisch computational model van onszelf hebben, dat ons advies op maat geeft over bijvoorbeeld ons dieet en onze medicatie. Dan kunnen we voorspellen wat voor voeding goed is, waar we allergisch voor zijn en welke medicatie en dosering voor ons het beste zullen zijn.”
:strip_icc():strip_exif()/u/16764/jh-avatar.jpg?f=community){kind=avatar}
:strip_exif()/u/22829/tafel.gif?f=community){kind=small}
/u/491760/crop65327016151b2_cropped.png?f=community){kind=small}
/u/340881/illuavatar_little.png?f=community){kind=avatar}